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From Mouse to man, using physiology to develop a gene-specific management of lethal LQT3 variant of Long QT Syndrome

La sindrome del QT lungo (LQTS) è una delle principali cause di morte cardiaca improvvisa nei giovani. Anche se la terapia con beta-bloccanti è efficace nella maggior parte dei pazienti, quasi il 50% di quelli con mutazioni sul gene SCN5A (pazienti LQT3) non sono protetti dalla terapia e il 15% va incontro ad arresto cardiaco o morte improvvisa.

Il nostro obiettivo primario è quello di sviluppare un approccio di terapia genica in una popolazione di topi mutati, eterozigoti per la mutazione deltaKPQ relativamente comune in SCN5A, che condivida lo stesso fenotipo dei pazienti deltaKPQ LQT3.

Gli scopi del progetto sono: 1) la correzione molecolare del difetto genetico nel modello murino mediante terapia genica; 2) la verifica dell'efficacia della terapia genica; 3) la caratterizzazione fenotipica dei topi deltaKPQ e l’identificazione di nuovi predittori di rischio per eventi cardiaci; 4) la conferma degli stessi marcatori di rischio identificati nei topi in pazienti LQT3.

In accordo con gli scopi noi: 1) silenzieremo l'allele SCN5A-deltaKPQ in topi transgenici; 2) verificheremo l'efficacia della terapia genica confrontando parametri ottenuti a livello molecolare (RNA, espressione proteica), cellulare (corrente delsodio, durata del potenziale d'azione), e parametri clinici (ECG, eventi aritmici, di risposta agli interventi farmacologici e non farmacologici), prima e dopo la correzione del difetto genetico; 3) individueremo mediante registrazione telemetriche del segnale ECG predittori di rischio (ad esempio, il stato del sistema nervoso autonomo) in topi transgenici coscienti e testeremo l'effetto di diversi interventi anti-aritmici in topi anestetizzati; 4) analizzeremo registrazioni 24 ore Holter ECG in 50 pazienti deltaKPQ-LQT3 e le confronteremo con quelle ottenute da topi transgenici.

Il risultato atteso è quello di sviluppare un approccio terapeutico altamente specifico ed efficace nei pazienti LQT3 e di identificare situazioni specifiche che si associano ad aritmie potenzialmente letali per migliorare la stratificazione del rischio.

Principal Investigators:
  • alberto PORTA
Financing institution:
FONDAZIONE TELETHON
Type:
FON_NAZ - Bandi Altre Fondazioni
Project leader:
UNIVERSITA' DEGLI STUDI DI PAVIA
Year:
2010
Duration:
12
Status:
CHIUSO
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